乔杰院士：中国辅助生殖的现状与未来

乔杰院士通过从目前国内辅助生殖的宏观现状出发，到分析目前的研究热点，为大家介绍了中国辅助生殖的概况并指出了未来的发展方向。

1978年，世界首例试管婴儿诞生，从此辅助生殖技术进入了迅猛发展阶段。而辅助生殖技术在中国虽然进场晚，但发展速度快。

今天在"生殖医学新进展学习班暨第六届集爱中美生殖医学高层论坛"的现场，北京大学第三医院院长——乔杰院士与大家分享了《中国辅助生殖的现状与未来》。乔杰院士通过从目前国内辅助生殖的宏观现状出发，到分析目前的研究热点，为大家介绍了中国辅助生殖的概况并指出了未来的发展方向。

以下内容根据乔杰院士现场演讲整理

乔杰，北京大学第三医院院长，中国工程院院士，医学博士，教授，博士生导师，主任医师。多年来一直从事妇产及生殖健康相关临床与基础研究工作，领导团队不断揭示常见生殖障碍疾病病因及诊疗策略、创新生育力保存综合体系并从遗传学、表观遗传学角度对人类早期胚胎发育机制进行深入研究。

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中国辅助生殖现状：

国人生育力水平持续衰减

近年来，由于环境污染、育龄人群患癌年轻化等问题的出现，全球人类生育力水平成持续衰减状态。据文献估计，发达国家的不孕率在3.5%到16.7%不等，发展中国家的不孕率为6.9%至9.3%之间。北医三院在2007至2013年牵头进行了3次全国大型不孕流行病学调查，均使用了多阶段分层抽样选择调查对象，不孕率百分比如下图所示【1】。

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中国辅助生殖领域面临的挑战

1984年，通过北京三院、协和医院、湖南医科大学的联合协作，终于在1988年诞生了中国大陆第一例试管婴儿，成功实现了中国辅助生殖技术的开创。之后，随着社会发展、在中国文化背景的需求及中国政策的支持下，辅助生殖领域迅速取得了一系列的举目成就，为各类患者提供服务。

然而中国辅助生殖领域仍面临严峻挑战，其中之一是高龄孕产对生育力的危害效应。2016年北京部分医院二胎生育35岁以上高龄产妇超过50%(美国平均14.7%)。随着生育年龄上升，会出现配子质量下降、受孕率降低、辅助生殖运用率上升等情况，从而导致妊娠期疾病、不良出生结局、自带健康问题的出现。

此外，出生缺陷的问题依旧严峻:出生缺陷发生率在高收入国家为4.7%，在低收入国家为6.4%，在我国为5.6%。我国每年新增出生缺陷约90万例。出生缺陷已成为婴儿死亡和儿童残疾的主要原因。【2】

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现阶段临床研究概况

目前临床上常见的生殖障碍性疾病包括与生殖细胞质量相关（种子问题）的多囊卵巢综合征、卵巢功能减退、以及男性无精和少弱精等；与子宫内膜容受性（土壤问题）相关的内膜异位症、复发性流产等；同时这些疾病与机体环境的异常变化密切相关。因此，诊疗策略重点在于培育与保存优质生殖细胞、提高内膜容受性、改善机体环境。我们通过对疾病的人群特点、临床特征、致病机制和诊疗策略开展一系列研究，以期达到早预防早诊治的目的。

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临床研究的新热点：

生育力保护保存新方法

近年来，生育力保护保存新方法越来越受到关注。生育力的冷冻保存主要指通过低温冷冻技术对生殖细胞或组织进行保存，以供未来使用。国际上从精子冷冻保存的成功，到卵巢组织冷冻保存的成功，大概经历了约半个世纪，而我国的发展速度大概落后10年左右，甚至更长，我国的生育力保存体系，有些已经成熟，但有些尚处于研究初级阶段。

1960年，美国建立了世界上首个人类精子库，随后很多国家也相继建立了人类精子库。我国的精子库体系已经基本成熟，目前经批准设置人类精子库的医疗机构共24家。

中国24家医疗机构分布图

中国与国际卵子库

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未来生殖医学发展方向：

生殖医学就是精准医学！

30年间，中国生殖医学不断进步，在国际生殖领域占有一席之地。参与编写辅助生殖相关国际共识2项，并结合中国患者特点，牵头制定了10余项临床指南及共识。但是中国生殖医学仍然面临许多挑战，如在循证医学的实践方面，多中心大样本量的RCT作为循证医学中的高级别证据，我国目前在这方面的资料仍非常有限，距离国际水平及得到认可尚有很大的距离。因此我们重视并支持更多的RCT研究，以期推动辅助生殖临床的发展。

同时，我们也应当重视基础研究，从现象深入机制探讨，从理论指导临床实践，生殖医学从创始伊始就是精准医学的一种体现。今天从我们对生殖医学所做的基因筛查到安全性的影响，不同的机制会给我们不同的启示，其中包括以下内容：

1）精子细胞与卵母细胞的全基因组测序

2012年，谢晓亮课题组完成来自一个亚洲人的99个精子全基因组测序，构建了男性个人遗传图谱，发现5%的精子为非整倍体，非整倍体精子染色体交叉互换次数明显降低。2013年，完成单个卵母细胞的全基因组测序，阐明了染色体重组规律，每条染色体重组频率平均1.87次，构建了世界首张女性个人遗传图谱，为遗传疾病的连锁分析奠定基础。

2）DNA甲基化图谱

DNA甲基化图谱利用高通量测序技术，绘制了从配子、胚胎到胎儿原始生殖细胞的整个发育过程，阐明了生殖过程甲基化重编程规律，如DNA甲基化在着床前和胎儿原始生殖细胞阶段发生两次大规模重编程；印记基因甲基化在着床前精确维持，在胎儿原始生殖细胞阶段去甲基化；重复序列原件上仍保留大量DNA甲基化，以保持基因组稳定，以及发现了新的等位基因差异甲基化区域，这些规律可以为揭示疾病发生原因提供新线索。

3）人类细胞图谱计划

人类细胞图谱计划(HCA)革新人类对细胞功能的认识，胚胎与胎儿发育及肿瘤等疾病的发生机制将会有突破性进展。

4）基因筛查策略

随着二代测序技术的发展，在患者中进行致病基因的筛查，明确相关突变的致病机制并建立了突变与疾病的因果关系，从而为这类病人的精确分子诊断、遗传咨询及最终的分子治疗提供了理论依据。

最后，乔杰院士还提醒广大医务及研究人员在进行研究和应用的同时，要牢记不能违背伦理学。

基因编辑技术可以在基因组dna层面进行插入、替换、删除。目前在疾病治疗、遗传育种、药物靶点预测、农作物形状改良发面有广泛的应用。但是，基因编辑技术应用于人类辅助生殖技术临床还远未成熟。

2017年8月3日，欧美亚太地区11家机构组成的国际团体就人类生殖细胞基因编辑技术发布联合声明，认为目前在临床使用的时机还不到，需要进一步的基础研究及临床前研究，更为重要的需要未来得到全民的认可，在伦理上通过。科研人员在进行研究的时候不能违背伦理学，要更多地去探讨并且通过国家批准的标准。其他一些技术包括干细胞的使用、线粒体遗传病的研究等都需要更多的实践和讨论，遵循相关规范。

乔杰院士在总结时说道，“我们都希望每一个医者能够遵循一个医者的初心，当我们应用各种工具时，一定要想清楚，我们要改写的是怎样的生命剧本，所以要考虑到各种问题，而不仅仅是技术的问题。从科学进步到临床应用，我们把生殖健康、提高人口素质放在人类的全面挑战上去考虑，在未来去完成生殖健康的监控与防护；建立我国罕见病生殖临床队列、开发治疗手段；探索与健全我国自主研发的治疗药物、诊断试剂、技术手段及国家标准。”

乔杰院士

注释：

【1】2007年十一五流调：10省市（黑龙江、辽宁、北京、天津、山西、河南、安徽、湖南、四川、广东），16886人

2010年卫生部不孕流调：8省市（浙江、安徽、福建、山东、北京、河北、黑龙江、内蒙古），18571人

2013年十二五流调：9省市（北京、浙江、河北、安徽、西安、天津、湖南、贵州、河南），13071人。

【2】中国出生缺陷防治报告

本文首发：医学界妇产科频道

本文作者：周   雅

本文插图：来自乔杰院士演讲 PPT

责任编辑：郑华桔